Факоматозы (греч. phakos – пятно) – наследственные болезни, объединенные общими звеньями патогенеза. Первые упоминания о факоматозах встречаются в середине XIX века (1862 г.). В настоящее время описано около 60 самостоятельных нозологических форм [1–3]. По этиопатогенезу факоматозы делят на ангио- и бластоматозы. Нейрофиброматоз относится к бластоматозам и представляет собой наиболее распространенную форму моногенного наследственного заболевания, встречающегося в популяции с частотой от 1 : 2000 до 1 : 4000. Тип наследования заболевания – аутосомно-доминантный с пенетрантностью, близкой к 100% [4–7].

Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1) (син.: классический или периферический нейрофиброматоз, онтогенная дистрофия,нейрофибролипоматоз, глиофиброматоз, нейроглиоматоз,врожденная нейроэктодермальная дисплазия Ван-Богарта, болезнь Ватсона, синдром нейрофиброматоза-феохромоцитомы-дуоденального карциноида, NF1) впервые был охарактеризован немецким врачом Frederich von Recklinghausen в 1882 г. В настоящее время заболевание известно как болезнь Реклингхаузена (англ. Von Recklinghausen’s disease, Von Recklinghausen neurofibromatosis) [8]. Частота встречаемости НФ1 равна 1 : 3000 населения.

Этиология и патогенез

Кроме уже упомянутой ранее высокой пенетрантности,для заболевания характерна высокая частота возникновения новых мутаций: примерно в 50% случаев это мутации de novo [9]. В 1990–1995 гг. была локализована мутация на хромосоме 17q11.2.

Протяженность и сложная организация гена NF1 является причиной высокой частоты спонтанных мутаций. Ген имеет в длину около 350 тыс пар нуклеотидов, состоит из 60 экзонов и экспрессируется, помимо нервной системы, в различных тканях. Ген кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста [10]. Нейрофибромин продуцируют нервные клетки и специализированные клетки нейроглии (олигодендроциты, шванновские клетки). Белок содержит в своем составе домен белков-активаторов гуанозин-3-фосфатазы (ГТФазы). Посредством этого домена нейрофибромин у здоровых людей взаимодействует с продуктом проонкогена ras, ингибирует его функцию и реализует супрессию клеточной пролиферации [11–15].

У больных НФ1 описано свыше 500 различных генных мутаций на хромосоме 17q; все они нарушают регулирующую роль гена NF1 в каскаде онкогенеза. Характер мутаций весьма специфичен: более 80% из них ведут к синтезу нефункционального «усеченного» белка либо к полному отсутствию транскрипта (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга, делеции и вставки со сдвигом «рамки», крупные делеции, охватывающие весь ген или его значительную часть). Остальные мутации представляют собой внутренние делеции без сдвига «рамки» и миссенс-мутации, затрагивающие функционально важные участки нейрофибромина. Мутации распределены в пределах кодирующей области NF1 достаточно равномерно, и лишь экзоны 10а-10с.31 и 37 представляют собой области с относительно высокой частотой повреждения (от 6 до 30% всех выявленных мутаций). Имеются также случаи NF1, обусловленные цитогенетическими перестройками, затрагивающими критический хромосомный сегмент 17q11.2 [16, 17].

Клинические проявления заболевания

Типичные для НФ1 плоские пигментные пятна на коже с четкими границами, как правило, неправильной формы, цвета «кофе с молоком» (франц. – «cafe-au-lait»; англ. – «milk coffee») различных размеров и локализации обычно появляются к двухлетнему возрасту. Иногда они имеют вид множественных пигментных пятен, похожих на веснушки.

Узелки Лиша (англ. – Lisch nodules) радужной оболочки глаза (гамартомы последней или меланоцитарные невусы) выявляют при офтальмологическом осмотре с помощью щелевой лампы. Узелки Лиша чаще обнаруживают в более зрелом возрасте: так, они имеют место у 22% детей в возрасте до 4 лет. К 5–9 годам они бывают зафиксированы у 41% пациентов; к 10–19 годам – у 85%. Они присутствуют у 95% больных НФ1 старше 20 лет.

Как правило, кожные пятна и узелки Лиша безопасны для здоровья ребенка. Иногда пигментные кожные пятна являются единственным проявлением НФ1. Небольшие нейрофибромы не всегда удается обнаружить, особенно в детском возрасте.

Считается, что при отсутствии каких-либо других симптомов заболевания наличие не менее 6 пигментных пятен диаметром не менее 1,5 см позволяет установить диагноз НФ1.

Одним из проявлений заболевания являются множественные нейрофибромы: по ходу периферических нервов расположены болезненные, округлые узелки в толще кожи, вариабельные по форме, размерам (от 0,2 – «просяное зерно» – до 5 см и более) и локализации [17–20]. Появление нейрофибром зависит от возраста больных: у детей до 10 лет они встречаются в 14% случаев; от 10 до 19 – в 44%; в 20–29 лет – у 85%, старше 30 лет – у 94% пациентов, соответственно.

Первые нейрофибромы появляются в период препубертата или пубертата. С возрастом происходит неуклонный медленный рост нейрофибром, не только в период полового созревания индивидуума, но и у женщин в период беременности.

При пальпации нейрофибромы часто безболезненны, но если в патологический процесс вовлечены периферические нервы, то возникают боль и нарушения чувствительности. При пальпации фиброма смещается только в поперечном направлении вместе с нервным стволом, это смещение может сопровождать боль в зоне иннервации.

В некоторых случаях НФ1 носит ограниченный сегментарный характер (медиастинальные нейрофибромы в сочетании с таковыми в соответствующем кожном сегменте), но чаще он является генерализованным и поражает туловище, шею, голову, конечности.

Склонность к злокачественному перерождению имеет место у 3–15% больных НФ1 [21, 22].

Существуют плексиформные нейрофибромы которые представляют собой разрастание тканей нерва в строме из нормальных окружающих тканей. Их сопровождает гипертрофия пораженных участков тела (слоновость) и внутренних органов. Эти одиночные, больших размеров нейрофибромы, встречающиеся у 5% больных, чаще всего начинают развиваться до рождения ребенка и проявляются к 2-летнему возрасту.

К проявлениям НФ1 относят также папилломы, но они встречаются редко [23, 24].

Несмотря на преимущественно периферический характер поражения, у части больных происходит вовлечение центральной и периферической нервной систем, сопровождающееся развитием опухолей (астроцитома и глиома зрительных путей; эпендимома, менингиома, нейролеммома, шваннома, спинальная нейрофиброма) [23, 25, 26].

Глиома зрительного нерва – доброкачественная опухоль, редко встречается у детей младшего возраста, чаще проявляется в десятилетнем возрасте в виде постепенного снижения зрения.

При НФ1 возможно развитие опухолей иной локализации (феохромоцитома и др.).

Мутация гена НФ1 может быть причиной миелодиспластического синдрома и редкого типа лейкоза – ювенильной миеломоноцитической лейкемии (ЮМЛ) (англ. juvenile myelomonocytic leukemia), встречающейся у детей младше 2 лет. Дети с ЮМЛ жалуются на быструю утомляемость, усталость, лихорадку, частые кровотечения (гематомы) при незначительных травмах [27].

Для пациентов с НФ1 характерны также дополнительные клинические проявления: в 50% случаев – когнитивные нарушения различной степени (от легких до выраженных), чаще в сочетании с незначительным или умеренным снижением коэффициента умственного развития (IQ), затруднениями в освоении письма, чтения и счета; нарушение роста и полового созревания; деформации скелета (сколиоз – до 15% случаев, спондилолистез, незаращение дужек позвонков, краниовертебральные аномалии, асимметрия черепа, деформация грудной клетки, псевдоартроз); эпилептические приступы и др. [28–31]. Возможны длительно несрастающиеся частые переломы костей конечностей.

У детей с НФ1 может быть снижен мышечный тонус, негрубо нарушена координация движений. Характерен набор определенных стигм дисэмбриогенеза: увеличение окружности черепа (более 4 стандартных отклонений), низкий рост, гипертелоризм, антимонголоидный размер глаз, низко посаженные уши, шейный птеригум, стеноз легочной артерии. Эти дети малоинициативны и менее эмоциональны по сравнению со здоровыми сверстниками [32, 33].

При установлении диагноза НФ1 рекомендуется использовать диагностические критерии, рекомендованные Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу [34, 35].

НФ1 может быть диагностирован при наличии у больного не менее 2 из следующих признаков:

• не менее 5 пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей препубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте;

• 2 и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма;

• «веснушчатые гроздья» в подмышечных или паховых складках;

• дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него;

• глиома зрительного нерва;

• 2 и более узелка Лиша на радужной оболочке глаза при исследовании с помощью щелевой лампы;

• наличие у родственников первой степени родства НФ1 по тем же критериям [34, 35].

Приводим клинические наблюдения.

Больная З., 14 лет обратилась в Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники Красноярского ГМУ им. В.Ф.Войно- Ясенецкого в январе 2009 г. Жалобы на ежедневные, кратковременные, внезапные сокращения мышц верхних конечностей (миоклонии), возникающие сразу после пробуждения и в первой половине дня. Миоклонии сохранялись на фоне приема антиэпилептического препарата (топирамат 200 мг/сут) и имели тенденцию к серийному течению.

Из анамнеза: наследственность отягощена по линии отца; со слов матери пациентки, у отца на теле имеются пятна депигментации. Впервые миоклонии век без нарушения сознания и контакта с окружающими появились в 10-летнем возрасте; в 14 лет присоединились миоклонии рук, возникающие преимущественно в первой половине дня. Находилась под наблюдением невролога по месту жительства, который и назначил топирамат, несмотря на прием которого миоклонии стали беспокоить ежедневно. Отмечает нарушение менструального цикла.

При осмотре: на передне-задней и боковой поверхностях грудной клетки участок пигментации цвета «кофе с молоком» размером 10 х 15 х 25 см; подобные пятна на задней поверхности правой голени (1,0 х 1,5 см) и передней поверхности правого бедра (2,5 х 1,0 см). Со слов пациентки, пятна появились в течение последних 3–5 лет.

В неврологическом статусе: очаговой и менингеальной симптоматики не обнаружено.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга от 29.01.2009 г.: МР-картина единичных арахноидальных изменений ликворокистозного характера. Незначительная латеровентрикулоасимметрия.

Видео-ЭЭГ-мониторинг (ЭЭГ – электроэнцефалогафия) с депривацией сна от 06.02.2009 г.: признаки иктальной первично-генерализованной эпилептиформной фотоконвульсивной активности с миоклонией век. Не исключается синдром Дживонса (миоклония век с абсансами).

Рутинные ЭЭГ за период 2008–2009 гг.: при фотостимуляции отмечалась высокая фотосенситивность (фотопароксизмальный ответ). На основании жалоб, характерных клинических проявлений, данных параклинических исследований, отягощенного наследственного анамнеза, впервые был установлен клинический диагноз: «Нейрокожный синдром (факоматоз), семейная форма, аутосомно-доминантный тип наследования; нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена), впервые выявленный». Сопутствующий диагноз: «Идиопатическая генерализованная эпилепсия; юношеская миоклоническая эпилепсия (синдром Янца–Герпина) с миоклониями верхних конечностей, фотосенситивными абсансами с миоклонией век, некомпенсированная на фоне монотерапии антиэпилептическими препаратами (АЭП)».

Больная С., 2 лет, приведена на консультацию родителями в неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники Красноярского ГМУ им. В.Ф.Войно-Ясенецкого. Жалобы на редкие вторичногенерализованные клонико-тонические припадки и увеличение в размерах пигментного пятна цвета «кофе с молоком» в области левого локтевого сгиба. Размеры пятна особенно интенсивно увеличивались в течение последнего года.

Из анамнеза: ребенок от 4-й беременности, 2-х родов. Течение беременности было отягощено угрозой ее прерывания на 7–8-й и 27–28-й нед. Беременная находилась на сохранении в акушерско-гинекологическом стационаре г. Красноярска. Роды срочные, на 39-й нед гестации; околоплодные воды светлые. Родоразрешение через естественные родовые пути. Оценка новорожденной по шкале Апгар 8–9 баллов, закричала сразу. Приложена к груди в родовом зале. С возраста 1 мес в плановом порядке наблюдалась у детского невролога в поликлинике по месту жительства. Ребенок рос и развивался соответственно полу и возрасту. В возрасте около 3 мес была диагностирована нейрогенная кривошея, в связи с чем ребенок получал курсы массажа воротниковой зоны. В 6 мес появились атонические приступы, во время которых девочка «складывалась» пополам из положения сидя, а также появились подергивания ножкой при волнении или недовольстве ребенка.

В 12 мес впервые развился вторично-генерализованный тонико-клонический приступ с последующей атонией. В раннем постприступном периоде было отмечено центральное апноэ сна с цианозом носогубного треугольника и дистальных отделов верхних и нижних конечностей.

Ребенок был госпитализирован в детское неврологическое отделение городской детской больницы №1 Красноярска, где повторно развились 2 приступа, аналогичных упомянутому ранее, в связи с чем на несколько суток ребенок был переведен в отделение интенсивной терапии. Установлен диагноз симптоматической эпилепсии, получала хроно-форму вальпроата натрия (200 мг/сутки), на фоне приема которого приступы полностью прекратились. Через некоторое время препарат был отменен. Со слов родителей и по данным видео-ЭЭГ-мониторинга, после отмены препарата эпилептиформная активность не зарегистрирована.

В 2009 г. родители ребенка обратили внимание на увеличение размеров пигментного пятна цвета «кофе с молоком» в области левого локтевого сгиба с распространением его по медиальной поверхности правого плеча до подмышечной области и передней поверхности грудной клетки. Такие же пятна с рождения девочки имелись в области нижнешейного и верхнегрудного отделов позвоночника, а также в нижненаружном квадранте правой ягодицы, но размеры их (со слов родителей), не менялись.

При осмотре: ребенок в сознании, активен, психомоторное развитие соответствует возрасту и полу; в неврологическом статусе – без органической симптоматики. На коже ребенка выявлены множественные пятна цвета «кофе с молоком» с неровными, но четкими краями. В области левого локтевого сгиба пятно 6,0 х 3,0 см; на медиальной поверхности левого плеча – 15,0 х 4,5 см с переходом на подмышечную область слева 3,0 х 7,0 см (рис. 1а); в нижненаружном квадранте правой ягодицы – 0,7 х 0,6 см (рис. 1б); на спине в области проекции позвонков СVI–СVII–ТhI – 2,5 х 3 см (рис. 1в). Гипомеланозных макул, фибром, папиллом – не выявлено.

По данным видео-ЭЭГ-мониторинга от 26.08.2008 г., 05.11.2008 г., 11.06.2009 г.: вариант возрастной нормы. Ультразвуковое исследование шейного отдела позвоночника от 26.04.2008 г.: эхографическая картина нестабильности в сегменте СIII–СIV.

Наследственный анамнез отягощен по линии отца. При активном осмотре кожи отца пробанда (29 лет) в момент консультации было выявлено пятно цвета «кофе с молоком» с четкими неровными краями на внутренней поверхности левого бедра размером 3,0 х 3,1 см (рис. 2), а также одиночные пигментные пятна в левой подмышечной области, похожие на веснушки (симптом Кроуве). В течение последних лет отец пробанда отмечал появление и увеличение размеров подкожных опухолевидных образований (фибром) в области живота, верхних и нижних конечностей и на спине, размер которых варьировал от 0,5 см («горошина») до 3,2 х 4,0 см. Эти образования не спаяны с окружающими тканями, безболезненны при пальпации, легко смещаются в поперечном направлении, без появления боли по ходу нервных стволов. Со слов отца пробанда, при МРТ головного мозга у него были выявлены признаки «склероза мозга»; документальных подтверждений исследования в момент консультации при себе не имеет.

Пигментные пятна «кофе с молоком» были отмечены на коже старшего брата пробанда (сибс, 17 лет). При детальном расспросе обнаружено, что у дерматолога не наблюдался, а при МРТ-исследовании головного мозга были «какие-то находки». Медицинская документация также отсутствует.

Отец пробанда – третий ребенок в семье. Старшая сестра отца пробанда умерла в возрасте 42 лет от рака желудка, имела сходные кожные проявления. Племянник отца пробанда ведет асоциальный образ жизни (связь с ним не поддерживается).

Средняя сестра отца пробанда имеет пятна «кофе с молоком», у дерматолога, невролога, онколога не наблюдается,

имеет сыновей 24 и 19 лет, которые не дообследованы и на диспансерном учете не состоят. Кожные симптомы в виде пятен депигментации имеет 72-летний дедушка пробанда по отцовской линии. Есть ли кожные симптомы у бабушки пробанда по отцовской линии, уточнить в настоящий момент не удалось (рис. 3).

На основании жалоб, характерных клинических проявлений, данных параклинических исследований, отягощенного наследственного анамнеза, впервые был установлен клинический диагноз: «Нейрокожный синдром (факоматоз), семейная форма, аутосомно-доминантный тип наследования; нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена), впервые выявленный».

Заключение

Раннее выявление НФ1 на уровне педиатрической службы позволяет определить междисциплинарную тактику диспансерного наблюдения больного (пробанда), а также обнаружить членов семьи – носителей мутантного гена.

Важным аспектом медицинской помощи является медико-генетическое консультирование членов семьи, что способствует снижению риска рождения больных с тяжелыми формами НФ1. Авторы подчеркивают важность повышения уровня профессиональной подготовки и настороженности врачей первичного звена здравоохранения в отношении выявления наиболее распространенных форм факоматозов. Необходима также преемственность между специалистами различных профилей с целью своевременного проведения комплекса дополнительных методов диагностики и уменьшения степени инвалидизации пациентов трудоспособного возраста.

Важно помнить, что процесс развития клинической симптоматики НФ1 является непрерывно прогредиентным [35–40].

Литература

1. Аверьянов Ю.Н. Нейрокожные синдромы. М.: Медицина, 2003; 27–35.

2. Балязин В.А., Кравченко М.И., Фомина-Чертоусова Н.А. Нейрокожные синдромы: клиника, диагностика. М.: Элиста: АПП «Джангар», 2001; 96.

3. Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1-го типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, прогноз. Международный неврологический журнал 2007; 5: 162–8.

4. Friedman J.M., Birch P.H. Type 1 neurofibromatosis: a descriptive analysis of the disorder in 1,728 patients. Am. J Med. Genet. 1997; 70: 138–1434.

5. Griffiths P.D., Blaser S., Mukonoweshuro W., et al. Neurofibromatosis bright objects in children with neurofibromatosis type 1: a proliferative potential? Pediatrics 1999; 104: 49.

6. Gutmann D.H. Recent insights into neurofibromatosis type 1: clear genetic progress. Arch. Neurol. 1998; 55: 778–80.

7. Gutmann D.H., Aylsworth A., Carey J.C., et al. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. JAMA 1997; 278: 51–7.

8. Allanson J.E., Upadhyaya M., Watson G.H., et al. Watson syndrome: is it a subtype of type 1 neurofibromatosis? J Med. Genet. 1991; 28: 752–6.

9. Barton B., North K. Social skills of children with neurofibromatosis type 1. Dev. Med. Child. Neurol. 2004; 46: 553–63.

10. Zhu Y., Parada L.F. Neurofibromin, a tumor suppressor in the nervous system. Exp. Cell Res. 2001; 264: 19–28.

11. Cichowski K., Jacks T. NF1 tumor suppressor gene function: narrowing the GAP. Cell. 2001; 104: 593–604.

12. Clementi M., Milani S., Mammi I., et al. Neurofibromatosis type 1 growth charts. Am. J Med. Genet. 1999; 87: 317–23.

13. Gutmann D.H. Recent insights into neurofibromatosis type 1: clear genetic progress. Arch. Neurol. 1998; 55: 778–80.

14. Lothe R.A., Slettan A., Saeter G., et al. Alterations at chromosome 17 loci in peripheral nerve sheath tumors. J Neuropathol. Exp. Neurol. 1995; 54: 65–73.

15. Shen M.H., Harper P.S., Upadhyaya M. Molecular genetics of neurofibromatosis type 1 (NF1). J Med. Genet. 1996; 33: 2–17.

16. Rutkowski J.L., Wu K., Gutmann D.H., et al. Genetic and cellular defects contributing to benign tumor formation in neurofibromatosis type 1. Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 1059–66.

17. Шнайдер Н.А., Горелов А.И. Нейрофиброматоз I типа: болезнь Реклинхаузена. Сибирское медицинское обозрение 2007; 44(3): 91–5.

18. Evans D.G., Baser M.E., Mc Gaughran J., et al. Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1. J Med. Genet. 2002; 39: 311–4.

19. Friedman J.M., Birch P.H. Type 1 neurofibromatosis: a descriptive analysis of the disorder in 1,728 patients. Am. J Med. Genet. 1997; 70: 138–43.

20. Korf B.R. Malignancy in neurofibromatosis type 1. Oncologist. 2000; 5: 477–85.

21. Tada K., Kochi M., Saya H., et al. Preliminary observations on genetic alterations in pilocytic astrocytomas associated with neurofibromatosis 1. Neuro-oncol. 2003; 5: 228–34.

22. Trimbath J.D., Petersen G.M., Erdman S.H., et al. Cafe-au-lait spots and early onset colorectal neoplasia: a variant of HNPCC? Fam. Cancer. 2001; 1: 101–5.

23. Listernick R., Mancini A.J., Charrow J. Segmental neurofibromatosis in childhood. Am. J Med. Genet. 2003; 121A: 132–5.

24. Lothe R.A., Slettan A., Saeter G., et al. Alterations at chromosome 17 loci in peripheral nerve sheath tumors. J Neuropathol. Exp. Neurol. 1995; 54: 65–73.

25. Molloy P.T., Bilaniuk L.T., Vaughan S.N., et al. Brainstem tumors in patients with neurofibromatosis type 1: a distinct clinical entity. Neurology 1995; 45: 1897–902.

26. Vinchon M., Soto-Ares G., Ruchoux M.M., Dhellemmes P. Cerebellar gliomas in children with NF1: pathology and surgery. Childs Nerv. Syst. 2000; 16: 417–20.

27. Ricciardone M.D., Ozcelik T., Cevher B., et al. Human MLH1 deficiency predisposes to hematological malignancy and neurofibromatosis type 1. Cancer Res. 1999; 59: 290–3.

28. Rosser T.L., Packer R.J. Neurocognitive dysfunction in children with neurofibromatosis type 1. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2003; 3: 129–36.

29. DeBella K., Poskitt K., Szudek J., Friedman J.M. Use of «unidentified bright objects» on MRI for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children. Neurology 2000; 54: 1646–51.

30. De Bella K., Szudek J., Friedman J.M. Use of the national institutes of health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children. Pediatrics. 2000; 105: 608–14.

31. Di Paolo D.P., Zimmerman R.A., Rorke L.B., et al. Neurofibromatosis type 1: pathologic substrate of high-signal-intensity foci in the brain. Radiology 1995; 195: 721–4.

32. Buehning L., Curry C.J. Neurofibromatosis-Noonan syndrome. Pediatr. Dermatol. 1995; 12: 267–71.

33. Carey J.C. Neurofibromatosis-Noonan syndrome. Am. J Med. Genet. 1998; 75: 263–4.

34. De Bella K., Szudek J., Friedman J.M. Use of the national institutes of health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children. Pediatrics 2000; 105: 608–14.

35. Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена). КрасГМА, 2008; 102.

36. Drouin V., Marret S., Petitcolas J., et al. Prenatal ultrasound abnormalities in a patient with generalized neurofibromatosis type 1. Neuropediatrics 1997; 28: 120–1.

37. Dugoff L., Sujansky E. Neurofibromatosis type 1 and pregnancy. Am. J Med. Genet. 1996; 66: 7–10.

38. Szudek J., Birch P., Riccardi V.M., et al. Associations of clinical features in neurofibromatosis 1 (NF1). Genet. Epidemiol. 2000; 19: 429–39.

39. Tonsgard J.H., Kwak S.M., Short M.P., Dachman A.H. CT imaging in adults with neurofibromatosis-1: frequent asymptomatic plexiform lesions. Neurology 1998; 50: 1755–60.

40. Virdis R., Street M.E., Bandello M.A., et al. Growth and pubertal disorders in neurofibromatosis type 1. J Pediatr. Endocrinol. Metab. 2003; 16(2): 289–92.

(c) Все права защищены. Полное или частичное копирование материала статьи разрешено только при обязательном указании автора и прямой гиперссылки. // Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена) / Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А. // Вопросы практической педиатрии. - 2011. - т. 6, №1. - С. 83–88.