Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла) - наследственное заболевание, которое встречается с частотой 1 случай на 50000 населения. Туберозный склероз относится к условно выделенной группе заболеваний - так называемым нейрокожным синдромам или факоматозам (греч. phakos – пятно) - экзодермальным дисплазиям, объединенным генетически детерминированным нарушением роста и дифференцировки клеток зародышевых листков, а также общими звеньями патогенеза.

К факоматозам преимущественно эктодермального происхождения относят туберозный склероз, а также нейрофиброматоз, нейрокожный меланоз, синдром базальноклеточного невуса и другие наследственные заболевания.

Общие характерные признаки факоматозов

• Страдают чаще люди в детском и молодом возрасте
• Наследственность отягощена (аутосомно-доминантный тип наследования встречается чаще, чем другие типы наследования)
• Полисистемность поражения (поражение кожи, головного мозга, внутренних органов, органа зрения и др.)
• Высокий риск развития множественных опухолей головного мозга, спинного мозга и внутренних органов
• Многие факоматозы протекают со снижением интеллекта
• У больных факоматозами повышен уровень стигматизации (стигмы дизэмбриогенеза, дизрафический статус)
• Снижена средняя продолжительность жизни

Проблемы диагностики факоматозов

Трудности диагностики факоматозов связаны с выраженным клиническим полиморфизмом и возрастзависимым дебютом симптомов. Пациенты с факоматозами в течение жизни наблюдаются врачами практически всех специальностей, поэтому только информированность специалистов о характере и особенностях течения данных заболеваний, а также согласованность их диагностических и лечебных мероприятий могут обеспечить выбор правильной тактики ведения больных.

Среди факоматозов одним из наиболее тяжелых по течению и прогнозу является туберозный склероз (болезнь Бурневилля ‒ Прингла). Заболевание характеризуется системным поражением внутренних органов, костей, глаз, кожи, нервной системы - нарушением пролиферации, миграции и дифференциации клеток нейроглии. Все изменения при туберозном склерозе имеют единую патоморфологическую основу ― гамартоматозную пролиферацию. Изменения в головном мозге наиболее наглядно демонстрируют дизонтогенетическую теорию развития этого заболевания. Считается, что уже на ранних этапах развития (13 – 17 нед. внутриутробного развития) образуются аномальные гигантские нейроглиальные клетки, которые в процессе своей миграции могут останавливаться в нетипичных местах: субэпендимально, образуя субэпендиамальные узлы; в белом веществе полушарий ― нейрональные гетеротопии; субкортикально и в проекции коры ― субкортикальные и кортикальные туберсы. Гигантские нейроглиальные клетки являются продуктом дизгенезии на ранних этапах развития; первичные же нарушения лежат в клетках герментативного матрикса, функция которых и контролируется генами.

Все пациенты с туберозным склерозом любого типа, а также их родственники, особенно первой степени родства, подлежат мультидисциплинарному динамическому наблюдению и обследованию в течение всей жизни. Только такой подход может обеспечить адекватную терапию и позволит проводить медико-генетическое консультирование в семьях, где выявлены пациенты с этим тяжелым мультисистемным заболеванием.

Дефиниция туберозного склероза

Туберозный склероз (син.: эпилойя, болезнь Бурневилля – Прингла, центральный нейрономатоз, нейрокожный синдром типа Бурневилля, синдром себорейной аденомы, судорог и умственной отсталости) ― наследственное аутосомно-доминантное заболевание, патоморфологическим субстратом которого является гамартроматозная пролиферация различной локализации.
Наличие четко очерченных опухолевых узлов в нескольких органах позволяет классифицировать заболевание как множественный бластоз. Тенденция к появлению клеточной атипии специфична для бластозного процесса. Однако сам факт развития первичных опухолей в разных органах и одновременно из нескольких клеточных зачатков может указывать на генетическую неполноценность предсуществующих опухолевых структур. Подтверждением дизэмбриогенеза являются признаки недоразвития в участках коры головного мозга в виде дистопии клеточных слоев и аномальных нервных клеток.

Рис. 1. Портрет Désiré-Magloire Bourneville (1840-1909), написанный более 100 лет назад (автор неизвестен) [from Bibliothèque Interuniversitaire de Médecine].

Заболевание было впервые описано Frederich von Recklinghausen в 1862 году. В 1880 году французский врач Désiré-Magloire Bourneville (рис. 1) детализировал выявляемые патологические изменения, развивающиеся в головном мозгу, и впервые применил термин «туберозный склероз церебральных волокон». Данные патологические изменения он выявил у 15 ‒ летней девочки, страдавшей эпилепсией, имевшей кожные проявления, а также снижение интеллекта.
Позже это заболевание получило название «туберозный склероз» (эпоним: болезнь Бурневилля-Прингла).

Рис. 2. Первая страница оригинальной статьи Прингла, описывающей кожные проявления при туберозном склерозе [Pringle J.J. A case of congenital adenoma sebaceum // British Journal of Dermatology, Oxford. 1890. 2: 1–14.].

В 1890 году дерматолог John James Pringle впервые описал ангиофибромы лица у больных туберозным склерозом, применив термин «конгенитальная аденома сальных желез» (adenoma sebaceum, лат.), который в современной литературе известен как аденома Прингла (рис. 3).

В 1908 году невролог Vogt описал классическую клиническую триаду туберозного склероза (так называемый «комплекс туберозного склероза» или «туберозно ‒ склерозный комплекс» (tuberous sclerosis complex ― TSC, англ.): судорожные приступы, аденомы сальных желез (рис. 2) и задержка умственного развития, которые в течение длительного времени считались патогмоничными для данного заболевания. Заболевание характеризовалось высокой ранней детской смертностью и снижением продолжительности жизни у взрослых людей.

Рис. 3. Портрет больного с туберозным склерозом [from Richard Kothe, 1903]. Примечание: автор портрета неизвестен.

В 1921 году офтальмолог J. van der Hoeve описал характерные для туберозного склероза изменения на глазном дне, которые считают классическими (рис. 4). Исследования, проводимые в последние годы, значительно расширили представления о диагностических критериях туберозного склероза. В настоящее время показано, что классическая триада Прингла (аденома сальных желез, умственная отсталость и эпилепсия) встречаются только у 25% пациентов. При легких формах этого заболевания, правильный диагноз обычно не устанавливается.

Рис. 4. Изменения сетчатки глаза по данным фундоскопии у больного с туберозным склерозом [van der Hoeve J. Augengeschwlüste bei der tuberösen sklerose (Bourneville) // Von Gräfes Archiv für Ophthalmologie 105, 1, 1921, 880-900]. Примечание: автор рисунка J. van der Hoeve.

TSС (tuberous sclerosis complex, англ.) ― официальный международный генетический символ туберозного склероза.

Тип наследования туберозного склероза ― аутосомно-доминантный (рис. 5) с неполной пенетрантностью - заболевание клинически проявляется в потомстве далеко не во всех случаях.

Патологические признаки обладают также неполной варьирующей экспрессивностью: симптомы заболевания могут проявляться в различной степени или полностью отсутствовать.

Некоторые авторы считают, что тяжелые формы туберозного склероза чаще бывают спорадическими, тогда как легкие формы заболевания более склонны к семейному проявлению.

Число случаев с отрицательным семейным анамнезом велико: от 50 до 70 % (спорадические случаи).

Рис. 5. Пример наследования туберозного склероза (в семье, где здорова мать и болен отец).

Материал подготовили: Наталья Шнайдер, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого,
Евгения Шаповалова, ассистент кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Источник: Шнайдер Н.А., Максимова Ю.В., Максимов В.Н., Дмитренко Д.В., Шаповалова Е.А. Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла): Учебное пособие с грифом УМО Министерства образования РФ для системы последипломного образования врачей. / Под ред. Н.А. Шнайдер, Ю.В. Максимовой. ― Красноярск, 2010. – 112 с.

Источник фотографии: Альянс туберозного склероза http://www.tsalliance.org/ На фото американская актриса Джулиана Мур с 3-х летним мальчиком Томми Линдсей, страдающим туберозным склерозом http://www.usatoday.com/news/health/spotlighthealth/2003-05-23-moore_x.htm

Полезные статьи: - Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А. Эпидемиология факоматозов // Вестник Клинической больницы №51. - 2011. - Том IV, №2-3.- С.46-54.
- Шнайдер Н.А. Туберозный склероз: дефиниция, особенности клинического течения // Международный неврологический журнал. - 2010. - № 2(32).- С.5-13.
- Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А., Дмитренко Д.В., Садыкова А.В., Шаповалова Л.П. Детская эпилепсия: эпидемиология, особенности клинического течения // Вестник клинической больницы № 51. - 2010. - Т. III, № 10.- С.32-37.
- Шнайдер Н.А., Козулина Е.А., Молгачев А.А., Дмитренко Д.В., Шаповалова Е.А. Значение междисциплинарного подхода к диагностике туберозного склероза (болезни Бурневилля-Прингла) // Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения и профилактики, этические аспекты // Материалы III Сибирского Конгресса Человек и лекарство (лекции, статьи, тезисы докладов). Том 2.- Красноярск.- 2009.- С.184-189.
- Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А., Молгачев А.А., Шаравии Л.К. Клинические наблюдения поздней диагностики туберозного склероза у детей младшего школьного возраста // Вестник клинической больницы № 51. – 2008. – Т. III, № 6.- С.51-58.

Полезные ссылки:
-Tuberous Sclerosis International website http://www.stsn.nl/tsi/tsi.htm
- Cedars-Sinai Medical Genetics-Birth Defects Center www.cedars-sinai.edu/genetics
- Let Them Hear Foundation www.letthemhear.org
- March of Dimes Birth Defects Foundation www.marchofdimes.com
- National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) www.ninds.nih.gov/
- National Library of Medicine Genetics Home Reference www.genetests.org
- NCBI Genes and Disease www.genetests.org
- National Library of Medicine www.ncbi.nlm.nih.go/enrez/
- CNS TUMORS www.uic.edu/depts/mcpt/curriculum/ppt/neuro_76
- Disease genetic picture www.genetic.firstk.com/disease-genetic- picture.php
- Department of Pediatrics - University of South Florida www.usfpeds.med.usf.edu/programs/residency/bios/sutphen.htm

©Авторские права защищены. При использовании материала ссылки на авторов и КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого обязательны.